Szeged a Tisza és a Maros folyók összefolyásánál, a Tisza jobb partján, a tiszai ártérből kiemelkedő szigeteken létesült. Az itt élő lakosság fokozatosan betömte a szigetek közötti mélyedéseket, mocsarakat, így a városterület 18.-19. század folyamán egységessé vált. A mai Szeged magva tulajdonképpen három sziget: Alszeged; Felszeged és a Vár a Palánkkal. Ezek a mai Alsóváros, Felsőváros és a Belváros.

Szeged és környéke az újkőkor (Kr.e 5000) óta lakott. Traianus római császár i. sz. 106-ban foglalta el Daciat, ahonnan főleg sót és aranyat szállítottak. A rómaiak hamarosan összeköttetést létesítettek Dacia és Pannónia között. A két tartomány közötti útnak fontos állomáshelye volt Partiscum, azaz a mai Szeged. Elképzelhető, hogy Attila fő szálláshelye valahol ezen a vidéken volt.

A magyarság letelepedését elősegítette a táj változatos – legeltetésre, vízi életre, hajóközlekedésre egyaránt alkalmas – összetétele. Először egy 1183-ban kelt oklevélben említik Szegedet (Ciggedin) a marosi sóhajózással kapcsolatban. Már I. (Szent) István király felismerte a marosi sóhajózás jelentőségét, ami e torkolati vidéknek megerősítését és ezzel virágzó településsé fejlődését tette lehetővé. Az Erdélyből a Maroson leúsztatott só elosztására legalkalmasabb hely Szeged lehetett, ahol fontos vízi- és szárazföldi utak találkoztak. Szeged a sószállító hajók kikötője és országos sólerakóhely volt. A város lakossága a földművelés térhódítása ellenére állattenyésztő maradt.

A tatárjárás idején a város lakói a közeli mocsarakba menekültek, majd a veszély elmúltával visszatértek és újra felépítették lerombolt városukat. IV. Béla király 1246-ban Szegedet városi rangra emelte. Ekkor kapta meg Szeged Buda és Székesfehérvár kiváltságait. A szegedi királyi kővár 1260 és 1280 között épült fel, mely a sószállító utat védte. Nagy Lajos uralkodása idején Szeged Dél-Magyarország legjelentősebb városává fejlődött, és a török veszély közeledtével stratégiai jelentősége is nőtt. Luxemburgi Zsigmond fallal vette körül a várost. 1498-ban Szeged szabad királyi városi rangot kapott.

1522-ben Szegednek 7000 lakosa volt.

1525-ben és 1526-ban a török sereg átvonult a városon, kifosztotta, majd 1542/43 telén elfoglalta. A török hódoltság idején a szegedi nép jelentősen szétszóródott. A gazdag és művelt patrícius családok Debrecenbe, Kassára, Nagyszombatba menekültek. Ezzel egyidejűleg megindul a török, délszláv, raguzai latin népelemek bevándorlása Szegedre, akik már a hódoltság idején elkezdtek a szegedi magyarságba olvadni. Az el nem menekült lakosság, vagyis Szeged népének jelentős része leginkább Alsóvároson, a ferences Havas Boldogasszony templom körül húzódott meg, és halászattal, illetve állattartással foglalkozott. Szeged török kincstári várossá, vagyis hász-birtokká lett. Ez azt jelentette, hogy a haradzs – magyarosan harács nevezetű – vallási jogon alapuló földadót egyenesen a török kincstárnak szolgáltatta be, vagyis közvetlenül a szultánnak adózott. Szeged nem vált szpáhi hűbérré, mint sok más település. Ez a viszonylagos jogbiztonság magyarázza, hogy számos környékbeli falu lakossága Szegedre költözött.

A város 1686. őszén szabadult fel a török uralom alól. Ekkor 2000 lakosa volt.

I. Lipót király az udvari kamarának a magyarországi és erdélyi só kihasználása és szállítása ügyében 1698. évi december 12-én kelt emlékiratát jóváhagyván, még ugyanazon év végén az első – 11,510 drb kősóból álló – szállítmány Szegedre megérkezett. Khaich Lajos kamarai tisztviselő 3 frtért árulta mázsáját, melyen túl még 6 dr. mázsapénzt szedhetett. 1700. április 19-én Lipót király a szegedi sóhivatalhoz mázsa-tisztnek Müller József bécsi udvari kamarai írnokot nevezte ki, mely időtől a sószállítás és árulás nagyobb arányokat öltött. A sópajták számára egyre nagyobb területre volt igény, ezért a sóhivatal a város telkeit egyszerűen elfoglalta. Emiatt város és a kincstár közt több összeütközés történt, s a kincstár által elfoglalt területekért a város soha sem kapott kárpótlást.

1715-ben visszakapta szabad királyi városi rangját. 1719. május 21-én megkapta szabadalomlevelét és a jelenleg is használt címerét III. Károlytól. Ezt a napot a város polgárai Szeged Napja-ként ünneplik minden évben. A császár egyúttal egy 1723-as rendeletében Szegedet jelölte ki a Csanádi Egyházmegye székhelyéül, de ettől a rangjától tíz éven belül megfosztották.

Az elkövetkezendő évek során Szeged sokat fejlődött. 1719-ben piarista szerzetesek érkeztek a városba, gimnáziumot alapítottak, tudományos előadásokat tartottak és színdarabokat adtak elő. Ezek az évek azonban nemcsak fejlődést és felvilágosodást hoztak. 1728 és 1744 között több boszorkányper is zajlott a városban. A szegediek fontos szerepet játszottak az 1848-49-es forradalom és szabadságharcban. 1849-ben Szeged volt a forradalmi kormány utolsó székhelye, Kossuth itt mondta el utolsó nyilvános beszédét 1849. július 12-én. Bár a Habsburg-ház megbüntette a várost, Szeged újra virágzásnak indult. 1854-ben elérte a vasútvonal, 1860-ban pedig ismét visszakapta szabad királyi városi rangját. 1869-ben megnyílt Pick Márk boltja, a mai híres Pick Szalámigyár elődje.

Az 1879. évi árvízkatasztrófa Szeged történetének kiemelkedő eseménye. Március 11/12-e éjjelén a Tisza a petresi gátot átszakítva elöntötte a várost. Gyakorlatilag a teljes város elpusztult. Az 5723 házból csak 265 maradt épen, és 165-en az életüket veszítették. A város 70 ezer fős lakosságának nagy részét más településekre költöztették. Mintegy 10 ezer szegedi maradt a városban. Ferenc József látogatásakor azt ígérte, hogy Szeged szebb lesz, mint volt. A császár megtartotta ígéretét: az elkövetkezendő pár éven a romok helyén új, modern város épült. Miután a víz lassan levonult, a várost töltéssel vették körül. Ekkor alakult ki a város körutas szerkezete. Több európai nagyváros (Bécs, Berlin, Brüsszel, London, Párizs, Róma) segített a város újjáépítésben ezért a nagykörút egy-egy szakaszát ezekről a városokról nevezték el. Az újjáépítés során bontották el a Szegedi vár nagy részét is. Az árvíz előtti épületek közül az alsóvárosi ferences templom és kolostor, a Dömötör-torony, valamint a városháza maradt fenn.

A város 1880. június 5-én egyesült a Tisza túlpartján fekvő Újszegeddel, amellyel 1883 óta híd is összeköti.

A ma csillagbörtönként közismert Szegedi Királyi Kerületi Börtönt 1885. január 1-jén adták át rendeltetésének.

1918 és 1920 között Szeged az ország többi részével ellentétben francia megszállás alatt állt, itt volt az ellenforradalmi kormány székhelye is. Ezért a Tanácsköztársaság alatt ide menekült sok olyan katona, akik nem akartak a Vörös Hadseregben szolgálni. Rájuk támaszkodva indult el 1919 nyarán Horthy Miklós a Dunántúlra.

Az első világháború és a trianoni békeszerződés után Szeged közel került a román határhoz, veszítve vonzáskörzetéből és így némileg jelentőségéből is, de ahogy átvette az elveszített városok szerepét, újra egyre jelentősebb lett. 1921-ben Szegedre költözött a kolozsvári egyetem, majd 1923-ban lett a Csanádi egyházmegye székhelye.

A második világháború sok szenvedést hozott, a város kb. 6000 lakója meghalt, a zsidó polgárokat gettókba zárták, majd haláltáborokba vitték. A tényleges harc a városért október 8-9-én kezdődött,az itt védekező Matoltsy-harccsoport az algyői hídfőnél találkozott előszőr a támadó Vörös Hadsereg erőivel. 1944. október 9-én a visszavonuló német erők a közúti hídat és a vasúti hídat felrobbantották. A szovjet hadsereg október 11-én foglalta el a várost. Moszkvában este 224 ágyúból 20 díszlövéssel ünnepelték Szeged elfoglalását.

1950-ben a hatalmas kiterjedésű szegedi határból a tanyaközpontok körül kilenc új községet alakítottak. Ezek elmúlt fél évszázados fejlődését jól jellemzi, hogy egyikük, Mórahalom, 1989-ben városi címet is kapott. A többi nyolc község név szerint: Ásotthalom, Balástya, Csengele, Domaszék, Röszke, Ruzsa, Szatymaz és Zákányszék.
v A szocialista időkben Szeged könnyűipari és élelmiszeripari központ lett. 1965-ben a város közelében kőolajat találtak.

1962-ben Szeged lett Csongrád megye székhelye. Teljesen új városrészek épültek

1970-ben a Tisza a 1879-es árvizet meghaladó vízszinttel áradt. A város megmenekült.

1973-ban Szegedhez csatoltak öt, a várossal szorosan együttélő községet, ezek Algyő, Gyálarét, Kiskundorozsma, Szőreg és Tápé. Algyő 1997-ben ismét önálló községgé alakult.

Az 1990-es években a szocializmus során létrehozott gyárak sorra tönkrementek.

Szegedet 2005 decemberében elérte az M5-ös autópálya.

2006-ban a Tisza több, mint 10 méterrel áradt.

Napjainkban Szeged a régió legfontosabb városa, egyetemi város és a turisták körében is népszerű. Egyik legfőbb vonzereje a nyaranta megtartott Szegedi Szabadtéri Játékok, melyet 1931 óta rendeznek.